Enrico Brignano nasce a Roma il 18 maggio del 1966. Fin da ragazzo inizia a studiare recitazione al Laboratorio di Esercitazioni Sceniche di Gigi Proietti, dove si diploma nel 1990. Nel 1991 debutta con il film “Le mele marce” e due anni dopo partecipa come barzellettiere alla trasmissione televisiva “La sai l’ultima?”, dimostrando la sua vocazione comica. Nello steso anno recita in tv in “Per amore o per amicizia” di Paolo Poeti. Il maestro Gigi Proietti lo segue dal 1994 al 1997, dirigendolo in diverse opere: “A me gli occhi bis” (1994), “Per amore e per diletto” (1995) e “Mezzefigure” (1996 - 1997). Nel 1996, appare nella serie televisiva “Il maresciallo Rocca” lavorando di nuovo a fianco del suo maestro Gigi Proietti, per la regia di Giorgio Capitani. Nel 1997 ritorna al cabaret nello spettacolo di Rai Due “Macao”. Nel frattempo sul grande schermo è impegnato nel lungometraggio di Wilma Labate "Ambrogio" (1992), in "Miracolo Italiano" (1994) di Enrico Oldoini e nella commedia "In barca a vela contromano" (1997) di Stefano Leali. Dal 1998 al 2000 recita nella fiction di Rai Uno “Un medico in famiglia” a fianco di Lino Banfi, Claudia Pandolfi e Giulio Scarpati, divertendo i telespettatori con i modi buffi e impacciati di Giacinto, fidanzato della domestica di casa Martini, Cettina (Lunetta Savino). Grazie a questa opportunità cresce la sua notorietà presso il pubblico, che inizia ad apprezzarlo nella sue esilaranti interpretazioni anche a teatro, dove riscuote grandi consensi.Nel 1999 è diretto da Giulio Base ne "La bomba", dove lavora accanto al grande Vittorio Gassman. Nel 2000 per la prima volta passa dietro la macchina da presa, dirigendo se stesso e Vittoria Belvedere, in "Si fa presto a dire amore", di cui è anche sceneggiatore. Nel 2001 è di nuovo sul grande schermo con “South Kensington” di Carlo Vanzina accanto a star internazionali come Rupert Everett ed Elle Macpherson. Nel 2002 partecipa al film tv “Sant’Antonio da Padova” e nello stesso anno è nel cast di “Il bambino di Betlemme” dove veste i panni di Damiano, un cameraman bloccato in una chiesa durante l’occupazione della città di Betlemme, per la regia di Umberto Marino. In “Raccontami una storia” nel 2004, recita di nuovo con Lino Banfi. La sua attività di attore è molto intensa e variegata: tv, teatro e cinema lo vedono protagonista della scena in molte occasioni, ma è soprattutto a teatro con i sui spettacoli che emerge tutto il suo talento di comico e showman, capace di regalare preziosi minuti di risate e divertimento al suo pubblico che lo segue con piacere: nel 2000 sale sul palco con “Io per voi un libro aperto”; nel 2004 con “Non sia mai viene qualcuno”; mentre nel 2005 è diretto da Pietro Garinei in “Evviva” in cui canta, recita e balla senza risparmiarsi. Nel 2006 sale sul palco con “Brignano con la O” e nel 2008 con “A sproposito di noi”. Nel 2009 è in scena con “Le parole che non vi ho detto”. In tutti i suoi spettacoli porta in scena piccoli e grandi problemi della vita quotidiana con ironia e delicatezza, con performance indimenticabili dalla risata garantita. Dal 2007 entra a far parte del cast di “Zelig” e nello stesso anno si cimenta come presentatore del quiz preserale “Pyramid” accanto a Debora Salvalaggio, su Rai Due. Sempre nel 2007 torna a recitare per il cinema nella commedia di Vincenzo Salemme, “SMS - Sotto mentite spoglie”. Nel 2008, recita in “Vip”, un film per la tv di Carlo Vanzina, con Mariagrazia Cucinotta e Martina Colombari. Diretto ancora dai Vanzina, questa volta per il grande schermo, ritrova due grandi maestri, Lino Banfi in “Un'estate al mare” (2008) e Gigi Proietti in “Un'estate ai Caraibi” (2009). Nel 2011 lo troviamo come co-conduttore al programma "Le Iene" accanto a Ilary Brasi. Nello stesso anno è protagonista con Francesco Pannofino in "Faccio un salto al'Avana" dove interpreta lo sfortunato Fedele, uomo insicuro e bonaccione che parte alla ricerca dello scapestrato fratello Vittorio (Pannofino) che tutti avevano dato per defunto, quando invece vive a Cuba e organizza piccole truffe. Il teatro è però la vera linfa vitale di Brignagno e nella stagione 2011-2012 lo vediamo in "Tutto suo padre", grandissimo successo bissato dal suo successivo "Tutto suo padre... e anche sua madre" del 2012. Sempre nel 2012 si trasforma in Marcello Santilli protagonista di "Ci vediamo domani"(2013), commedia di Andrea Zaccariello, in cui recita al fianco di Francesca Inaudi, Burt Young e Ricky Tognazzi.